Do oběhu se vrací především zkušený agent Kay, který se v závěru předchozího příběhu rozhodl odejít do výslužby a nechal se od kolegy Jaye neuralizovat, což je rutinní procedura zablokování paměti, jíž agenti záhadné agentury Men in Black/Muži v černém (MIB/MvČ) udržují lidstvo v nevědomosti o jeho letitém soužití s mimozemskými imigranty, kteří se po světě pohybují v přestrojení. V okamžiku, kdy bezpečnost Země ohrožuje zlovolná hadovitá nestvůra Serleena z planety Kyloth, která hledá drahocenné Světlo Zarthy, musí být nejlepší pracovník agentury povolán zpět z poštovního úřadu do služby. Jen Kay totiž dokáže zastavit Serleenu, vystupující v podobě modelky luxusního prádla a ohrožující centrálu MvČ, a dostat Světlo Zarthy ze Země dřív, než ji mocná mimozemšťanka zničí.

Existence nejrůznějších druhů tvorů z vesmíru v moderním New Yorku, oživování Kayovy paměti a vztahy mezi oběma povahově odlišnými agenty zůstávají hlavními atrakcemi podívané, která tak sází především na solidní trikové zázemí a charisma Willa Smithe (Jay) a Tommyho Lee Jonese (Kay).

V drobné roli mimozemšťana, marně usilujícího o přijetí do agentury MvČ se objevuje "mimozemšťan" Michael Jackson zmiňovaný už v minulém díle. Režisér Barry Sonnenfeld si ve filmu zahrál epizodku hlavy rodiny, vyrušené agenty od sledování televize.